如果把人体比作一座持续运营的城市，骨骼就是其中一栋"终身翻新"的建筑。它并非静止的支架，而是一套由三种细胞接力运转的工程系统：成骨细胞负责"砌筑"新骨，破骨细胞负责"拆除"旧骨，埋在矿化基质里的骨细胞则像墙体中的传感器，持续监测力学负荷与激素信号。这套翻新工程每时每刻都在进行，而它赖以运转的燃料之一，正是 NAD+。
随着年龄增长，骨骼这座"建筑"开始出现明显的"年久失修"：骨量流失、结构稀疏、强度下降。NAD+ 在其中的角色是什么？成骨与破骨之间靠什么信号保持平衡？骨骼系统的 NAD+ 代谢与其他组织有何不同？本文从专业原理层面，系统解读 NAD+ 如何支撑骨骼的"承重骨架"。
核心原理总览：骨骼的"翻新工程"与燃料缺口
骨骼的"翻新工程"在医学上称为骨重塑（bone remodeling）——成骨细胞形成新骨、破骨细胞吸收旧骨，两者耦联进行，使骨骼能够修复微损伤、响应力学负荷并维持钙磷稳态。正常情况下，"拆"与"建"保持动态平衡；一旦拆得多建得少，骨量就会净流失，进而走向骨质疏松。
2021年，美国阿肯色大学医学科学中心团队在《NPJ Aging and Mechanisms of Disease》发表研究，直接给出了"燃料缺口"的证据：来自老龄小鼠的骨祖细胞培养中，NAD+ 水平显著下降，NAD+ 依赖的去乙酰化酶 SIRT1 活性随之降低，导致 FOXO 转录因子与 β-catenin 信号通路失调，骨祖细胞增殖减少，骨形成下降。也就是说，骨骼"施工队"的扩编，直接受制于 NAD+ 供给。
2019年，同一机构的 Almeida 团队在《Bone》发表综述，系统梳理了 sirtuin 家族与 FOXO 转录因子在骨质疏松与骨关节炎中的作用：sirtuin 是 NAD+ 依赖的去乙酰化酶，其靶点 FOXO 家族参与细胞对氧化应激等压力的适应；小鼠细胞特异性敲除与过表达研究显示，sirtuin 与 FOXO 在软骨和骨细胞中直接发挥作用，对骨骼的正常发育与稳态至关重要。
2021年，四川大学华西口腔团队在《Life Sciences》发表综述进一步概括：SIRT1 通过调节成骨细胞与破骨细胞的比例，维持骨形成与骨吸收之间的平衡，被看作骨稳态的重要调节因子。理解"燃料—去乙酰化酶—骨细胞命运"这条链条，是读懂骨骼 NAD+ 代谢的起点。
成骨细胞"施工队"：糖酵解与线粒体的双重燃料
成骨细胞是骨骼的"施工队"——它们分泌骨基质（I 型胶原等），随后推动基质矿化，把"混凝土"浇筑成型。成骨是一项高耗能工程，而 NAD+ 恰好同时服务于成骨细胞的两套产能系统：胞质糖酵解与线粒体氧化磷酸化。
2024年，西安交通大学团队在《Cellular and Molecular Life Sciences》发表研究：成骨细胞特异性敲除 Sirt1 的小鼠，骨小梁与皮质骨量双双下降，骨形成与骨吸收均受抑制；代谢组学显示糖酵解相关代谢物显著减少，定量乙酰化组学提示 GOT1 等蛋白乙酰化水平升高。机制上，SIRT1 通过去乙酰化 GOT1 维持成骨细胞糖酵解通量——"施工队"的糖酵解供能，直接依赖这条去乙酰化开关。
线粒体一侧同样关键。2018年，西安交通大学团队在《Cell Death & Differentiation》发表研究：成骨分化过程中线粒体生物发生与超复合物形成显著增强、ATP 产量上升、线粒体应激下降；SIRT3 通过去乙酰化 SOD2 维持线粒体氧化还原平衡，SIRT3/SOD2 缺失或线粒体超氧化物升高都会抑制成骨分化——线粒体"发电车间"健康，成骨才能顺利进行。
2025 年新发现：T2DM 骨骼的"线粒体质量控制"修复
2025年，南京大学医学院附属鼓楼医院团队在《Bone Research》发表研究：在 2 型糖尿病小鼠模型与体外模型中，SIRT3 表达下降、线粒体质量控制受损；机制上，SIRT3 抑制导致 FOXO3 过度乙酰化，阻碍 PINK1/PRKN 介导的线粒体自噬通路，使受损线粒体堆积。过表达 SIRT3 或药物激活可逆转这一过程，恢复成骨功能。这一发现把"骨骼 NAD+ 代谢"与糖尿病相关骨损害直接联系起来。
2026 年新发现：成骨细胞的"燃料缺口"改写全身糖脂代谢
2026年，西安交通大学团队在《Journal of Endocrinology》发表研究：出生后成骨细胞特异性敲除 Sirt1 的小鼠，表现出骨量下降、骨形成减少与骨吸收加速；更值得注意的是，尽管葡萄糖耐量未见显著变化，小鼠出现了轻度胰岛素抵抗、肝胰岛素敏感性下降与脂质紊乱——成骨细胞这一"施工队"的燃料代谢失衡，会通过骨骼-全身代谢轴波及糖脂稳态。骨骼不仅是承重结构，也是参与全身代谢调节的活跃器官。
破骨细胞"拆迁队"：CD38 的"点火信号"
破骨细胞是骨骼的"拆迁队"——它们贴附在骨表面，分泌酸与酶降解矿化基质，是骨吸收的执行者。破骨细胞的激活需要精密的信号控制，而 NAD+ 在这里扮演了一个特殊角色：它是"点火信号"的原料。
1999年，美国宾夕法尼亚医学院团队在《Journal of Cell Biology》发表奠基研究：破骨细胞高表达 CD38（ADP-核糖基环化酶），CD38 催化 NAD+ 环化生成环腺苷二磷酸核糖（cADPr），后者通过打开肌浆网上的兰尼碱受体（RyR）触发钙释放，进而调控破骨细胞功能——这是 NAD+ 作为"信号分子"角色在骨骼系统的直接体现，区别于其作为辅酶的常规身份。
2003年，美国西奈山医学院团队在《FASEB Journal》发表研究：CD38 基因敲除小鼠出现破骨细胞形成与功能紊乱，骨吸收过程异常，确立了 CD38 在骨重塑中的必需作用。有趣的是，同一团队早年还观察到 CD38 激活可抑制骨吸收——CD38 信号在破骨细胞中呈现"双面"调控，具体方向取决于细胞状态与下游信号组合。
2025 年新发现：FSH 经 NAD+ 代谢给"拆迁队"加急
2025年，武汉大学口腔医学院团队在《Metabolism》发表研究：促卵泡激素（FSH）通过 CREB-MDH2-NAD+ 轴促进破骨细胞能量代谢，加剧骨丢失。机制上，FSH 激活 CREB 转录因子，上调苹果酸脱氢酶（MDH2），改变破骨细胞 NAD+/NADH 氧化还原平衡，为"拆迁队"提供更多能量，使其"拆旧"能力增强——这为绝经后（FSH 水平升高）骨流失加速提供了代谢层面的解释。
骨细胞"监理"：埋在墙体里的传感器
骨细胞是骨骼中数量较多的细胞，由成骨细胞矿化后"封存"在骨基质中形成。它们像埋在墙体里的传感器阵列，通过突起网络感知力学负荷与激素信号，再分泌信号分子指挥成骨细胞与破骨细胞——是骨重塑的"监理中枢"。
2022年，阿肯色大学医学科学中心团队在《Physiological Reviews》发表综述：骨细胞远非被动惰性的细胞，而是能够整合力学与激素信号、并将其传递给骨与远处组织效应细胞的动态信号细胞；骨细胞功能异常直接参与多种骨骼疾病的发生。
骨细胞的能量供给有其特殊性。2021年，美国缅因医学中心研究所团队在《Current Osteoporosis Reports》综述指出：骨细胞能量代谢研究相对匮乏，而骨细胞的力学感受与分泌功能都需要能量支撑——"监理"虽然不直接砌墙，但它的传感与调度工作同样耗能，NAD+ 相关的能量代谢在这一环节的细节仍有待揭示。
骨细胞还会"衰老"。2020年，美国梅奥诊所团队在《Current Osteoporosis Reports》综述：衰老细胞随年龄在多种组织中累积，通过衰老相关分泌表型（SASP）加剧衰老与慢性病；衰老骨细胞正是骨丢失的重要驱动因素之一——这与组织篇中"衰老细胞-CD38-巨噬细胞"机制链在骨骼组织中的体现相呼应。
2026 年新发现：成熟骨细胞的"代谢灵活性"
2026年，美国奥古斯塔大学团队在《Bone》发表研究：骨细胞分化过程中糖酵解基因表达显著上调、葡萄糖消耗与乳酸生成增加——"施工队转监理"的转岗阶段需要糖酵解供能；而成熟骨细胞则展现出代谢灵活性，可在不同能量底物间切换。这意味着"监理"上岗后对 NAD+ 的需求模式会随分化阶段而改变，为理解骨骼各细胞类型对 NAD+ 前体的差异化响应提供了新视角。
2024 年新发现：骨细胞"生锈"与绝经后骨质疏松
2024年，上海交通大学附属第六人民医院团队在《Advanced Science》发表研究：雌激素撤退诱导骨骼铁蓄积与骨细胞铁死亡（ferroptosis，铁依赖的调节性坏死），导致骨密度下降；通过直接共培养体系与 GPX4 敲除去卵巢小鼠，验证了骨细胞铁死亡对破骨细胞过度激活的促进作用。这一发现提示，骨细胞存活本身也是骨骼 NAD+ 相关氧化还原平衡的重要一环——铁死亡与 NAD+/NADH 氧化还原状态密切相关。
骨髓"建材库"：NAMPT 与干细胞衰老
骨髓间充质干细胞（BMSC）是成骨细胞等骨系细胞的"建材库"与后备队，其自我更新与成骨分化能力随年龄下降，是老年性骨质疏松的重要成因。NAD+ 补救合成途径的限速酶 NAMPT，在这里扮演了"建材库管家"的角色。
2017年，吉林大学团队在《PLoS One》发表研究：自然衰老大鼠骨髓间充质干细胞中 Nampt 表达下降，过表达 Nampt 可通过上调 SIRT1 延缓干细胞衰老；后续研究进一步确认了 miR-34a 靶向 Nampt 的调控链条——"管家"失守，建材库就开始老化。
2025 年新发现：NAMPT-OPA1 轴：老年性骨质疏松的"新开关"
2025年，苏州大学附属第二医院团队在《Aging Cell》发表研究：老年人与老年小鼠的骨髓间充质干细胞中 NAMPT 下降、成骨能力受损；敲低 Nampt 促进脂向分化并加重年龄相关骨丢失，过表达 Nampt 则改善衰老表型、恢复成骨潜能。机制上，NAMPT 通过促进线粒体动力学关键蛋白 OPA1 表达来维持线粒体融合与膜电位，抑制干细胞衰老；NAMPT 激活剂 P7C3 在小鼠中经 NAMPT-OPA1 轴显著预防了老年性骨质疏松的骨丢失进展——"给管家加薪"，建材库就能重新开工。
人体离体证据同样支持这一方向。2021年，澳大利亚新南威尔士大学团队在《GeroScience》发表研究：利用无创多光谱自发荧光检测，人骨髓间充质干细胞在连续传代老化过程中 NAD(P)H 信号显著耗竭——人类骨骼"建材库"的老化，与 NAD 池收缩直接相关。
人体证据与干预方向：从动物模型到初步探索
在骨骼场景中，NMN 等 NAD+ 前体的干预证据目前以动物模型为主，人体随机对照数据仍十分有限——这一点必须如实说明。
2016年，美国华盛顿大学圣路易斯分校今井真一郎团队在《Cell Metabolism》发表标志性研究：对正常衰老小鼠连续 12 个月口服 NMN，可抑制年龄相关体重增加、增强能量代谢、促进体力活动、改善胰岛素敏感性，并延缓多种衰老相关生理衰退指标——该研究常被引为 NMN 长期给药的奠基证据之一，但属于动物模型层面，且骨骼仅是观测的多项指标之一。
骨骼专项研究方面，2023年澳大利亚悉尼大学团队在《Journal of Gerontology Series A》发表研究：NMN 部分逆转 TNF-α 诱导的人原代成骨细胞衰老（衰老细胞诱导、成骨分化能力下降、胞内 NAD+ 与 NADH 下降），恢复线粒体功能障碍，并在骨质疏松小鼠中促进骨折愈合——受试细胞为人原代成骨细胞、动物为骨质疏松模型，人体骨折愈合的验证仍在进行。
骨髓造血一侧，2019年瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）团队在《Cell Stem Cell》发表研究：NAD+ 增强剂烟酰胺核糖苷（NR）（NMN 的前体家族成员）通过促进造血干细胞的线粒体自噬，增加不对称分裂、扩大祖细胞池，提高致死照射小鼠存活率 80% 并加速血液恢复；在免疫缺陷小鼠中，NR 还增加了人 CD34+ 造血祖细胞产生人白细胞的数量。需要说明：受试物为 NR 而非 NMN，且以小鼠模型与人源细胞植入实验为主。
综合来看，骨骼 NAD+ 代谢的人体证据仍集中在离体细胞与血液、代谢指标层面；以骨密度、骨微结构为终点的 NMN 人体随机对照试验尚未见到成熟数据——这正是当前研究的重要空白。
研究局限：双刃剑与未解之谜
NAD+ 代谢在骨骼系统并非简单的"越多越好"。2013年，阿肯色大学医学科学中心团队在《Experimental Hematology》发表研究：多发性骨髓瘤细胞与破骨细胞共培养时，NAMPT 表达在两类细胞中均上调；NAMPT 酶活性对骨髓瘤细胞生长与破骨细胞活性都不可或缺——NAD+ 合成通路可能被肿瘤细胞"劫持"，为肿瘤生长与骨质破坏服务。这提醒我们：把 NAMPT/NAD+ 通路作为干预靶点时，必须考虑肿瘤场景下的双刃剑效应。
CD38 的角色同样复杂：在破骨细胞中，CD38 催化 NAD+ 生成 cADPr 是正常骨吸收信号的一部分；而在衰老组织中，CD38 又是 NAD+ 降解的重要消耗酶（消耗账本篇）。同一个酶，既是"点火信号"的制造者，又是 NAD+ 池的"排水口"——这提示骨骼 NAD+ 干预不能简单等同于"补原料"，还需考虑细胞类型与信号语境。
此外，骨骼 NAD+ 代谢的测量存在现实瓶颈：骨组织深埋矿化基质，体内 NAD+ 动态难以实时观测；多数机制证据来自细胞系与转基因小鼠，人体组织样本数据有限；运动、营养、激素等多因素与 NAD+ 通路交织，因果链条尚未闭合。
展望：从"补燃料"到"养护整座工地"
2025年，辽宁金秋医院团队在《Frontiers in Cell and Developmental Biology》发表综述：SIRT1 是运动调节骨代谢的重要枢纽——运动通过肌肉代谢与神经内分泌信号影响骨髓间充质干细胞、成骨细胞与破骨细胞中的 SIRT1 调控网络，涵盖炎症、自噬、氧化应激等环节。骨骼 NAD+ 代谢的未来研究，正在从"单一补前体"走向"补燃料+机械负荷+代谢管理"的组合思路。
骨骼这座"承重建筑"的养护启示或许在于：翻新工程需要燃料（NAD+ 前体）、需要机械刺激（运动负荷）、需要监理在线（骨细胞传感功能正常），也需要警惕"拆迁队"失控与"建材库"老化。多环节协同，而非单点补充，才是骨骼衰老管理的可能方向。
NAD+ 贯穿骨骼"翻新工程"的施工、拆除、监理与备料全链条：它既为成骨细胞与破骨细胞供能，又是骨细胞传感与骨髓间充质干细胞更新的信号燃料；随年龄下降的 NAD+ 供给与骨骼细胞衰老相互交织，构成了骨量流失的代谢底色——理解这套"承重骨架"的燃料逻辑，是理性看待 NMN 等前体在骨骼养护方向研究价值的前提。
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