城市里的供水管网用久了，先出问题的往往不是主干管，而是内壁那层看不见的涂层。血管也类似：内壁铺着一层血管内皮细胞，它们调节血流、决定养分与废物的进出节奏。上了年纪之后，微循环常出现"流速变慢、渗漏变多"的改变，而体检单上的大指标可能依然平稳。这一类早期变化，正是近年衰老生物学与老年医学共同关注的对象。

与这种改变同时被讨论的，是细胞里的 NAD+。它参与能量代谢与多种信号反应，水平通常随年龄与代谢环境走低。过去几年，围绕 NMN 的讨论多集中在"能不能把水平补回来"，而一个更靠上游的问题常被跳过：水平究竟为什么会掉下去？是消耗端用得太快，还是制造端本身出了故障？

2026 年 9 月，一项来自高校与科研机构的研究给出了一个很具体的答案：血管内皮里有一条随年龄激活的信号通路，会把 NAD+ 合成链上的关键酶剪断。本文跟进这项新成果，并补充同期人体试验证据、另一条 NAD+ 产线与递送方向的最新进展。

前沿聚焦：内皮里的"剪刀"与 NAD+ 原料产线

研究机构：中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所（BCBDI），联合深圳理工大学、武汉大学人民医院神经内科、澳大利亚墨尔本大学 Bio21 分子科学与生物技术研究所与深圳市疾病预防控制中心

研究靶点：血管内皮细胞中的 C/EBPβ/AEP 信号通路，及其对 NAD+ 补救合成限速酶 NAMPT 的蛋白切割

研究设计：以血管内皮细胞为切入点的机制研究，结合基因工程小鼠（内皮特异性过表达、基因敲除与抗切割突变体）与药理学干预分组验证

研究模型：内皮特异性 C/EBPβ 转基因小鼠、AEP 基因敲除小鼠、表达抗切割 NAMPT N136A 突变体的小鼠，以及 AEP 抑制剂 CP#11A 与 NMN 补充两组干预

观测结论：内皮 C/EBPβ/AEP 通路随年龄渐进激活，AEP 切割 NAMPT 造成系统性 NAD+ 耗竭与内皮衰老；敲除 AEP 或表达抗切割的 NAMPT 突变体，可明显减轻血管老化表现并延长模型小鼠的存活时间；药物层面，AEP 抑制剂 CP#11A 与 NMN 补充都能缓解年龄相关的血管衰退，其中 CP#11A 表现更优

研究者把注意力放在血管内皮细胞上，比较不同年龄阶段的内皮里哪些信号在持续升温。结果显示，C/EBPβ（CCAAT/增强子结合蛋白 β）与 AEP（天冬酰胺内肽酶）组成的通路会随年龄渐进激活，并成为推动血管退化的一处上游驱动因素。

机制上的关键一环随后被定位出来。AEP 是一种在特定氨基酸位点执行切割的蛋白酶，它作用的对象之一是烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）——也就是 NAD+ 补救合成路径上负责限速的那一步。酶被切开之后，全身性的 NAD+ 水平随之下降；内皮细胞在低水平环境中进入细胞衰老状态，继而引发中枢与外周血管功能异常，并向下传导为机体整体老化的表现。论文把这条连锁反应概括为：内皮衰老推动血管功能障碍与系统性老化。

遗传学层面的验证比较有说服力。内皮特异性过表达 C/EBPβ 或 AEP 的小鼠，血管老化表现出现得更快、存活时间更短；反过来，敲除 AEP，或者让 NAMPT 带上不被切割的突变（N136A）之后，血管老化表现明显减轻，模型小鼠的存活时间也延长了。

药物层面则给出了两条并行的路。AEP 抑制剂 CP#11A 与 NMN 补充，都能缓解年龄相关的血管衰退；在这项研究里，直接抑制那把"剪刀"的 CP#11A 效果更好。

这一组对照值得多想一层：补充前体相当于在缺口下游加料，抑制异常切割相当于保住上游产能。两者都不改变"原料终究要变成 NAD+"这一点，但一个"补得进多少"受制于肠道吸收与分布，另一个则直接减少了内源损耗。需要说明的是，CP#11A 仍属于实验室阶段的化合物，任何相关讨论都不构成用药建议。

边界也要如实交代：论文摘要没有披露 NMN 补充的剂量与给药方式，本文不做任何剂量化推测；上述结论全部来自细胞与小鼠层面的实验，不能直接推导为口服补充在人体内的作用。

人体证据边界：分子改变、读数与终点之间的距离

把目光转向人体，这个方向目前有两条可查的线索：一条来自患者样本层面的分子观测，另一条来自前体物质的人体随机对照。

前一条线索发表于 2026 年 2 月的国际期刊 Stroke，由中国医科大学发育细胞生物学教研室联合附属医院神经内科、盛京医院放射科与药学院团队完成。研究者采集血管性认知障碍（VCI）患者与对照者的外周血，分离出外周血单核细胞（PBMC）做转录组测序与自体血清培养。结果是：患者的促炎因子水平升高、细胞内 NAMPT（iNAMPT）活性下降、NAD+ 水平更低，而细胞外的 NAMPT（eNAMPT）显著升高。

后续实验进一步给出机制线索：用 FK866 抑制 细胞外 NAMPT 可以降低患者 PBMC 的炎症反应，阻断 TLR4 或 CCR5 也能缓解 eNAMPT 引发的促炎信号；在小鼠模型中补充5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP），则恢复了 NAD+ 水平、抑制了炎症并改善了认知表现。需要标注的是，患者样本部分属于横断面观测、并非干预试验；补充干预的数据来自小鼠；PRPP 也不是 NMN。作者声明无竞争性利益。

后一条线索是一次阴性结果。2026 年 3 月发表于国际期刊 Journal of the Peripheral Nervous System 的 2 期研究，由约翰斯·霍普金斯大学医学院神经内科与 Merkin 周围神经病与神经再生中心团队完成，采用安慰剂对照、双盲设计，用经过验证的皮肤神经变性/再生模型（辣椒素诱导的表皮感觉神经纤维变性）来评估口服烟酰胺核糖（NR）能否预防小神经纤维轴突变性并促进其再生。

结果并不理想：NR 补充没有提升血浆 NAD+ 水平，皮肤样本中的 NAD+ 只有小幅上升；它未能阻止辣椒素诱导的表皮感觉神经纤维变性，90 天随访时的神经再支配量在组间也没有差异。60 天时观察到表皮感觉神经纤维数目有小幅、具统计学意义的增加，但作者强调这属于初步结果，需要在更大规模的研究中验证。研究者的结论相当直白：按该研究使用的剂量，口服 NR 目前不能推荐用于预防神经病变或改善神经再生。需要说明的是，NR 与 NMN 同属 NAD+ 前体家族，但补救合成路径不同，两者不能画等号。

把两条线索合在一起看：人体层面确实能观察到与 NAMPT、NAD+ 相关的分子改变，与血管及神经损伤状态同时出现；也能看到血液读数与组织读数之间并不一致。但以 NMN 为受试物、以血管功能或神经再生为终点的人体随机对照研究，目前仍属空白。

机制互证：同一个器官的两条 NAD+ 产线

NAD+ 的制造并不只有一条路。除了以 NAMPT 为限速酶的补救合成，细胞还能通过从头合成（de novo）路线自行搭建。另一项研究把镜头对准了后面这条产线。

这项研究于 2025 年发表在国际期刊 Redox Biology，由中南大学湘雅医院老年医学科与冠脉循环中心联合山东大学齐鲁医院等团队完成。研究者在外周动脉疾病（PAD）的老年小鼠模型中，对缺血后肢肌肉的内皮细胞做了转录组与 NAD+ 靶向代谢组分析，发现内皮细胞的 NAD+ 从头合成能力下降，其中 IDO1（吲哚胺 2,3-双加氧酶 1）的转录水平同步走低。

机制推演上：缺失 IDO1 会让年轻小鼠的内皮细胞从头合成能力下降、进入衰老状态，血管新生能力受损；而 IL-17A/F 升高会通过 CREB 抑制 IDO1 的转录激活；反过来，给予 IDO1 蛋白可以缓解老年小鼠内皮细胞从头合成的下降与衰老，并增强血管新生。

团队还检测了老年 PAD 患者的血浆 IDO1 水平，发现其低于年轻人群，并与疾病严重程度、发病风险及心血管结局相关，属于关联性观察。值得注意的是，论文在讨论中直陈：以补充 NAD+ 前体来促进血管新生的临床研究，在老年 PAD 患者中的收效有限。这与主文献恰好构成一条互补的线索：补救合成的产线可能被"剪断"，从头合成的产线则可能随年龄熄火——同一个器官的两条产线，各有各的故障点。该文献发表于 2025 年，本文按机制代表性选入并标注年份；相关干预仍停留在动物与细胞层面，不构成任何用药或补充建议。

递送技术对比：把原料送到"现场"需要工具

无论产线是被剪断还是熄火，问题终归要回到一个朴素的地方：原料怎么送到现场。游离形态的 NMN 在细胞外的稳定性、跨膜进入细胞的能力与组织定位上都存在限制，这也是载体化研究持续存在的原因。

2026 年 9 月发表于国际期刊 Small 的一项研究，给出了一个具体的打包思路。中山大学附属医院妇产科联合浙江大学医学院附属邵逸夫医院生殖中心、浙江大学医学院附属第二医院骨科等团队，设计了一种炎症归巢仿生纳米平台，让 NMN 优先被送到受损的子宫组织。

在代谢受损的上皮细胞中，这一平台恢复了线粒体膜电位、NAD+/NADH 比值与三磷酸腺苷（ATP）的生成；处理后可见上皮增殖与血管生成反应增强、肌成纤维细胞活化受到抑制、胶原蓄积减少，转录组也由炎症与纤维化信号转向更利于再生的状态。在宫腔粘连小鼠模型中，内膜厚度、腺体数量与血管密度增加，纤维化减少，胚胎着床与活产结局改善，出生后 12 天的幼鼠体重在组间未见差异。

这项研究的意义在于提示"送到哪、以什么形式到"同样影响结果：把原料定点投放到受损组织，比全身性给予更接近按需补给的设想；其中"血管密度增加"的观察，也与前面内皮产线的讨论相互呼应。边界同样要写清楚：该研究为小鼠模型，与口服膳食补充的场景有本质区别；摘要未完整披露剂量与给药途径，本文不做任何剂量化推测；涉及子宫修复与生育结局的讨论不构成任何生育相关建议，育龄人群的相关决策应咨询专业医护人员。

客观局限：从模型走到人群还有几步

主文献的因果链清晰，但证据全部来自细胞与小鼠：内皮特异性的基因操作与药物干预结果，不能直接搬到人群。人体证据一侧重于患者外周血样本的横断面观测，其补充干预数据来自小鼠；人体证据二虽然是随机双盲对照，但主要终点为阴性、样本与随访周期有限，60 天出现的信号由作者自己定性为初步结果。

文献的新旧与受试物差异也需要摆明：机制互证文献发表于 2025 年、递送研究为小鼠模型，涉及的受试物包括 NMN、NR、PRPP 以及实验室化合物 CP#11A，它们与口服 NMN 的代谢路径与暴露方式各不相同，结论不能互相替代。

读数与终点之间的距离是本领域反复出现的落差：血液或组织里的分子读数改善，并不等于功能终点改善。此外，本次涉及的几项研究均未在摘要中给出可用于补充建议的剂量方案，本文不做任何剂量化推测。利益冲突方面，Stroke 研究作者声明无竞争性利益，其余文献在摘要层面的披露有限，本文不对未披露事项作任何推断。

还需要提醒：血管性认知障碍、周围神经病变与外周动脉疾病都属于需要规范诊疗的疾病，任何相关讨论均不构成治疗建议；已出现相关症状或指标异常的人群，其评估与干预决策应咨询专业医护人员。同理，细胞与动物层面的机制发现，不能直接推导为口服补充在人体内的作用。

展望：把"剪刀"与"原料"放到同一张图上

这项研究给出的启示，是把"产线被破坏"写进了血管老化的因果链：内皮不只是血管的衬里，也可能是一处牵动全身老化的上游开关。沿着这个思路，值得探索的方向至少有两条——守住产线（抑制异常切割、稳定限速酶，或支持从头合成通路），以及改进投递（用载体把原料送到真正需要的组织）。

对普通读者来说，更稳妥的态度是把它当作理解机制的一扇窗，而不是调整自身方案的依据。血管健康的维持涉及血压、血脂、血糖、运动与睡眠等多个方面，任何单一分子的读数都难以承担全部解释。

从研究设计上看，下一步需要的是以血管功能指标为终点的随机对照研究，以及对内皮 NAD+ 代谢更贴近组织的测量方式。方向已经明确，缺的是把因果关系在人群中重复出来的耐心。

内皮细胞里那把随年龄变锋利的"剪刀"，把 NAD+ 合成的关键酶剪断，为"血管老化如何牵动全身"提供了新的因果线索；而在人体层面，以 NMN 为受试物、以血管功能为终点的随机对照研究，仍是这个方向需要补上的一课。

参考文献：

1、Li B, Nie S, Wang M, et al. Endothelial C/EBPβ/AEP pathway drives vascular deterioration and systemic aging. Science Advances, 2026, 12(38): eaed1961. PMID: 42748238

2、Li Z, Zhang HY, Feng R, et al. Targeting NAD+ Salvage Suppresses PBMC Inflammation to Improve Cognitive Function in Vascular Cognitive Impairment. Stroke, 2026, 57(2): 478-492. PMID: 41221592

3、Thomas S, Ben-Davies R, Cetinkaya-Fisgin A, et al. Evaluation of Nicotinamide Riboside in Prevention of Small Nerve Fiber Axon Degeneration and Promotion of Nerve Regeneration. Journal of the Peripheral Nervous System, 2026, 31(1): e70101. PMID: 41502156

4、Chen M, Chen J, Liu Y, et al. IDO1 improves postischemic neovascularization in aged mice by boosting endothelial NAD+ de novo synthesis and curbing endothelial senescence. Redox Biology, 2025, 84: 103695. PMID: 40440793

5、Zhou Y, Wang Y, Wang X, et al. Targeted NAD+ Metabolic Reprogramming Enables Functional Endometrial Regeneration and Fertility Restoration in Intrauterine Adhesions. Small, 2026: e75782. PMID: 42747012

免责声明：本文所涉及科学研究均为实验室观测或临床研究阶段性成果，不等同于对任何产品的功效承诺。NMN 相关研究仍处于发展阶段，具体效果存在显著个体差异，请理性看待。

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