Journal of Alzheimer's Disease 济南大学团队 APP/PS1 小鼠研究深度解读

阿尔茨海默病是常见的神经退行性疾病，其病理特征包括淀粉样蛋白斑块沉积、神经原纤维缠结与突触丢失。近年来，学界逐渐意识到，这一大脑疾病或许并不只源于大脑本身——肠道菌群的失衡，正在成为疾病进程中不可忽视的一环。

肠道中居住着数以万亿计的微生物。它们参与营养代谢、免疫调节，还通过肠脑轴与大脑保持密切通讯。当菌群平衡被打破，肠壁通透性改变，炎症与代谢信号可能沿神经、免疫、内分泌通路传导至大脑，影响神经元的能量供应与功能稳定。

2026年4月，济南大学团队在期刊Journal of Alzheimer's Disease发表研究：在经典的APP/PS1 双转基因阿尔茨海默病小鼠模型中，NMN通过调节肠道菌群与代谢物、调控铁死亡、改善肠道屏障，从而缓解了脑内的病理改变与认知缺陷。本文以这篇文献为主线，拆解"从肠道到海马"的完整信号路径。

NMN 的作用基础：NAD+、肠道菌群与"肠脑轴"

NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）是细胞能量代谢的核心辅酶，参与能量物质的氧化分解，也调节多种酶与基因的表达。大脑是对能量供应高度敏感的器官，随年龄增长，人体NAD+水平自然递减，神经元的能量代谢与修复能力也随之下降。

肠道菌群则构成了人体的"微生物居民区"。健康状态下，这些微生物与宿主互利共生：帮助分解膳食纤维、合成维生素、训练免疫系统。而当饮食结构、年龄、药物等因素扰乱菌群平衡时，肠道屏障的通透性可能升高，有害代谢物进入循环，引发系统性低度炎症。

连接肠道与大脑的，正是肠脑轴——一条由神经、免疫、内分泌与微生物代谢产物共同构成的双向通讯通路。研究提示，阿尔茨海默病进程中普遍存在NAD+ 缺乏与肠道菌群失衡并存的局面：一方面，脑内能量代谢"缺料"；另一方面，肠道"后院失火"持续向大脑输送干扰信号。两者如何关联、能否通过补充NAD+前体同时改善，正是这篇研究试图回答的问题。

前沿基础研究：J Alzheimers Dis 最新成果深度解读

研究机构与团队

研究由济南大学生物科学与技术学院团队主导，吉林大学生命科学学院与山东省千佛山医院老年医学科参与合作。团队以"菌群失衡与NAD+缺乏在阿尔茨海默病进程中并存"为切入点，系统评估NMN补充对疾病病理与肠道生态的双重影响。

研究靶点：APP/PS1 小鼠的 AD 病理与肠道菌群

研究采用 APP/PS1 双转基因小鼠——一种同时表达人突变型淀粉样前体蛋白（APP）与早老素-1（PS1）基因的经典阿尔茨海默病模型。该模型小鼠会随月龄增长出现脑内Aβ 斑块沉积、突触功能受损与空间记忆缺陷，是评估干预策略的常用动物平台。

实验模型：转基因小鼠与多组学分析

研究结合宏基因组测序与粪便代谢组学分析，追踪NMN干预后肠道菌群结构与代谢物谱的动态变化；同时通过免疫组化、免疫荧光与Western blot检测脑内病理标志物，并以Morris 水迷宫评估小鼠的空间学习记忆能力。

关键发现：菌群重构与代谢物重编程

NMN给药显著改变了模型小鼠的肠道菌群组成与粪便代谢物谱：菌群平衡得到恢复，其中拟杆菌属（Bacteroides）丰度明显增加；代谢层面，与脂质代谢相关的代谢物发生系统性调节。肠道损伤随之改善，肠道屏障功能趋于稳定。

调控通路：铁死亡调控与肠脑通讯

机制层面，NMN被发现可调控铁死亡——一种以铁依赖的脂质过氧化为特征的细胞死亡方式，并通过肠脑通讯通路改善肠道屏障。在大脑一侧，NMN补充增强了海马区域的ATP 产生与线粒体功能，突触密度增加，氧化应激水平下降，脑内Aβ 积累减少。

观测结论

综合来看，NMN通过"调节肠道菌群与代谢物 → 调控铁死亡、修复肠道屏障 → 经肠脑轴改善脑内能量代谢与病理负担"的链路，随之缓解了模型小鼠的认知缺陷。研究提示，肠道菌群是 NAD+ 前体发挥神经保护效应的潜在重要中转站。

全球人体证据与平行机制研究

将视野转向人体，NAD+补充在神经退行性疾病人群中的证据正在积累。2026年6月，挪威奥斯陆大学医院团队在International Journal of Molecular Sciences发表研究（PMID 42449929）：对接受烟酰胺核苷（NR）补充24个月的共济失调-毛细血管扩张症（A-T）患者进行外周血单个核细胞的纵向转录组分析，发现NAD+水平提升与干扰素响应基因特征的下调相关，且相关基因网络的调节与神经功能的改善存在关联。

需要明确边界：该研究属于"NAD+ 前体补充赛道"的人体证据（NR 为另一类前体），且 A-T 为遗传性神经退行疾病场景，与主文献的阿尔茨海默病模型并非同一疾病——但两者共同指向：提升 NAD+ 水平，可能在神经退行进程中带来可检测的分子层面变化。

机制的另一面，2026年5月，Free Radical Biology & Medicine发表了山东省立医院、哈医大一院与上海交通大学医学院附属第六人民医院团队的研究（PMID 41759794）：在老年性听力损失小鼠模型中，二氢烟酰胺核苷（NRH）——一种生物利用度较高的NAD+前体——通过激活Sirt3，抑制氧化应激与脂质过氧化，调控耳蜗铁死亡通路并缓解毛细胞衰老，从而保护听觉神经元与突触，改善听力阈值。

这项研究与主文献形成呼应：两者分别在大脑与耳蜗两个高度依赖能量代谢的器官中，观察到NAD+前体通过铁死亡调控与细胞衰老抑制发挥保护作用——铁死亡，正在成为理解 NAD+ 前体神经保护机制的一条新线索。

客观研究局限与数据缺口

首先，主文献的全部干预数据来自动物模型。APP/PS1 转基因小鼠虽能模拟阿尔茨海默病的关键病理特征，但人体阿尔茨海默病的发病过程更为复杂，涉及数十年的病理演进与多种风险因素的交互，动物实验结论不能直接外推至人体。

其次，菌群与大脑之间的因果链验证仍有空间。研究观察到的菌群重构、代谢物改变与脑内病理改善之间存在时间关联，但菌群变化是否构成脑内改善的必要条件，尚需粪菌移植、抗生素清除等反向验证实验进一步确认。

再次，人体证据的覆盖范围有限。A-T 人群的 NR 研究为遗传病场景，与阿尔茨海默病的常见型（散发性）存在本质差异；且该研究以转录组特征为主要观测终点，尚不能等同于认知功能的直接改善。

此外，NAD+ 前体补充赛道本身的共性挑战依然存在：不同前体的代谢路径差异、长期补充的安全性数据仍在积累、个体响应存在差异——这些变量同样适用于神经退行方向的研究。

展望

这项研究的价值，在于把"肠道菌群的日常失衡"与"大脑神经元的能量危机"连接了起来：当肠道"后院"的微生物居民失序，大脑的防线也随之松动；而NMN研究提示，恢复NAD+水平、重建菌群平衡，或许是支撑脑内能量代谢与突触功能的可行方向。

未来，若能结合粪菌移植等因果验证手段与更大规模的人群队列，确认肠道菌群在NAD+前体神经保护中的角色，或可为大脑健康养护研究提供更完整的证据链。

从肠道菌群的重构、铁死亡的抑制，到海马能量供应的恢复与突触密度的回升，这项研究将 NMN 与阿尔茨海默病模型中的"肠脑轴"紧密关联——当 NAD+ 供给重新充足、肠道后院恢复秩序，大脑的能量防线也随之重新稳固，这为 NAD+ 前体在神经退行方向的研究标定了新的坐标。

参考文献

Zhou H, et al. Nicotinamide mononucleotide supplementation modulates gut microbiota and metabolites to mitigate Alzheimer's disease pathology in APP/PS1 mice. Journal of Alzheimer's Disease, 2026. PMID: 41805251.

Suaste V, et al. Transcriptional Profiling Shows Dampening of Interferon Gene Signatures by NAD(+) Augmentation in Ataxia-Telangiectasia. International Journal of Molecular Sciences, 2026. PMID: 42449929.

Yuan C, et al. NRH attenuates age-related hearing loss by suppressing cochlear ferroptosis and cellular senescence via Sirt3 activation. Free Radical Biology and Medicine, 2026. PMID: 41759794.

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