Rejuvenation Research 复旦大学团队小胶质细胞铁稳态研究深度解读

铁是人体必需的微量元素，也是血液中氧气的"搬运工"。但凡事过犹不及——当游离铁在细胞内大量堆积，它会成为氧化应激的催化剂，像锈蚀一样慢慢损伤细胞结构。在大脑中，这种"铁失控"与多种神经退行性疾病的病理过程相伴出现，近年来受到越来越多研究团队的关注。

小胶质细胞是大脑中负责清理与修复的免疫细胞，也是脑内铁代谢的重要参与者。它们如何处理多余的铁、如何在炎症信号与铁元素之间维持平衡，正是当前科研聚焦的新方向。2026年6月，复旦大学附属华山医院国家老年疾病临床医学研究中心参与的一项研究在期刊Rejuvenation Research发表：在铁过载的小胶质细胞模型中，NMN通过抑制炎症信号、松解"铁调素闸门"，帮助细胞排出多余铁、减轻氧化应激。本文以这篇文献为主线，拆解"铁元素物流管理"与 NAD+代谢之间的新联系。

NMN 的作用基础：NAD+、铁元素与"仓储物流系统"

NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）是细胞能量代谢的核心辅酶，相当于细胞的"能量货币"，参与线粒体能量产出、基因表达调控与损伤修复等关键环节。NMN（烟酰胺单核苷酸）是 NAD+的直接前体，被视为补充 NAD+储备的"原料半成品"。但单一 NMN原料存在明显短板：口服后其在体内分布较为分散，血液中的酶会加速其降解，特定组织难以形成理想富集——就像把一车燃料卸在厂区门口，却难以保证每一滴都精准送进需要的车间。

与能量代谢同样值得关注的是铁元素的管理。身体需要铁来运输氧气、参与能量代谢，但游离铁（尤其是二价铁）可通过Fenton 反应产生自由基，引发氧化损伤。因此，细胞对铁的管理极其精细：摄入、储存、输出三个环节都有专门蛋白把关。铁蛋白（ferritin）负责把铁"入库封存"，转铁蛋白受体 1（TfR1）相当于铁的"收货码头"，而铁调素（hepcidin）则是铁代谢的"总闸门激素"——它通过促使铁输出蛋白降解，调控铁的释放与循环。

一句话看懂这层基础：NAD+ 是细胞的能量货币，NMN 是补充 NAD+ 的原料；铁元素则依赖一套精密的仓储物流系统来管理——两者看似无关，却在炎症与氧化应激的交叉点上相遇。

前沿基础研究：Rejuvenation Research 最新成果深度解读

研究机构与团队

研究由复旦大学附属华山医院国家老年疾病临床医学研究中心与南京中医药大学张家港医院、南通大学、上海大学团队合作完成。团队长期关注铁代谢与神经系统疾病的关联，聚焦小胶质细胞如何在铁过载环境中维持自身功能。

研究靶点：小胶质细胞铁代谢稳态

研究靶点锁定在小胶质细胞的铁代谢稳态——包括铁蛋白（ferritin）、转铁蛋白受体 1（TfR1）、铁输出蛋白 ferroportin 1（Fpn1），以及统一调控它们的铁调素（hepcidin）与炎症信号通路。当铁摄入、储存、输出三环节失衡，细胞内铁便会持续蓄积，氧化应激随之放大。

实验模型：铁过载 BV-2 小胶质细胞

研究采用BV-2 小胶质细胞系，以150 微摩尔枸橼酸铁铵（FAC）诱导铁过载状态，模拟脑内铁蓄积场景，并在该模型上观察 NMN处理前后的铁代谢指标变化。

关键发现：多余铁排出、氧化应激减轻

NMN处理后，铁过载细胞内的总铁浓度显著下降，铁蛋白表达降低，活性氧（ROS）水平回落，细胞活力明显回升。与此同时，炎症因子 IL-6、IL-1β 与磷酸化 STAT3的水平同步下降——铁过载环境下的炎症"警报"得到平抑。

调控通路：NMN → 抑制 IL-6/STAT3 → 下调铁调素 → 铁输出通道开启

机制层面的链条逐渐清晰：补充 NMN → 恢复 NAD+水平 → 抑制 IL-6/STAT3 信号轴 → 铁调素（hepcidin）表达随之下调 → 铁调素对铁输出蛋白 ferroportin 1的抑制得到解除、铁输出通道重新打开 → 细胞内铁含量与氧化应激同步下降。研究提示的路径，相当于"平抑警报、松开闸门、排出积铁"三步走。

观测结论

在铁过载的小胶质细胞模型中，NMN通过 IL-6/STAT3/hepcidin 通路调控铁转运蛋白表达，帮助细胞排出多余铁、抑制氧化应激，提示 NAD+ 前体对铁代谢稳态具有潜在调节作用，为铁相关神经系统养护方向提供了新的研究参考。

人体证据：人类大脑中的"铁蛋白仓库"

将视野转向人体。2026年7月，德国莱比锡大学解剖研究所团队在期刊Journal of Alzheimer's Disease发表人类脑组织研究（PMID 42489527）：研究者对34 名非痴呆老年人（Braak II-III 期）的颞叶、额叶与枕叶皮层进行免疫组化分析，发现铁蛋白阳性小胶质细胞在全部个体的脑区普遍存在；在等皮层区域，胞外淀粉样蛋白（Aβ）沉积与铁蛋白阳性小胶质细胞共存的部位，神经纤维退行性改变相对较轻，而缺少 Aβ 沉积的异皮层区域反而可见较广泛的神经纤维病变。

研究者据此提出一个观测性假设：小胶质细胞通过铁蛋白把游离铁"封存入库"，可能是大脑限制铁相关损伤的内在机制之一。需要客观说明的是，这是人类脑组织的观测性证据，并非 NMN干预试验——但它从人群组织层面支持了"小胶质细胞铁代谢调控"这一研究方向的价值。

多元干预视角：铁代谢蛋白、NAD+ 与小胶质细胞炎症的交叉点

主文献的路径是"补 NAD+原料→平抑炎症→调节铁"。同期另一项研究则揭示了反向的耦联——铁代谢蛋白如何反过来影响 NAD+水平与炎症走向。

2026年1月，湖南大学附属医院、南方医科大学深圳医院与华中科技大学同济医学院团队在期刊Advanced Science发表研究（PMID 41215712）：线粒体外膜上的铁硫蛋白 CISD1（CDGSH 铁硫结构域蛋白 1）在慢性应激小鼠的前额叶皮层中表达上调；CISD1 促进NADH 氧化生成 NAD+，为糖酵解提供辅酶、加速小胶质细胞的炎症激活，进而驱动抑郁样行为；而敲低 CISD1 或药物抑制其功能，则可缓解神经炎症与抑郁样行为。

这条研究从"铁代谢蛋白驱动 NAD+生成"的角度说明：铁相关蛋白与 NAD+代谢在小胶质细胞中紧密耦联——一个影响能量代谢流向，一个影响铁元素存续，共同决定炎症的走向。主文献从 NAD+ 出发调节铁，平行研究从铁蛋白出发影响 NAD+——双向印证，铁与 NAD+ 的代谢耦联是小胶质细胞功能的关键调节层。

另一项人体证据将视野拉到血液系统。2025年12月，荷兰乌得勒支大学医学中心团队在期刊Blood报道了一例新发现的NMNAT3缺陷病例（PMID 41100733）：NMNAT3 是红细胞内 NAD+合成的关键酶，该患者红细胞 NAD+水平显著下降、糖酵解受阻，出现轻度溶血性贫血；补充 NAD+前体后情况得到改善。这一罕见病例提示，NAD+ 水平与血液系统中铁的循环利用密切相关——红细胞的正常生存离不开充足的 NAD+供给。

客观研究局限与数据缺口

首先，主文献的结论全部来自体外细胞模型。BV-2 小胶质细胞系虽便于机制解析，但 150 微摩尔枸橼酸铁铵的过载条件与体内真实铁蓄积状态存在差异；细胞实验结论不能直接外推至人体口服功效。

其次，人体证据属于观测性研究。34 例人脑组织的免疫组化揭示了铁蛋白阳性小胶质细胞与神经病理改变的关联，但关联不等于因果，该研究也未涉及任何 NMN干预；莱比锡团队提出的"铁蛋白封存保护"假说仍需更多样本与干预性研究验证。

再次，平行研究分属不同层级：CISD1 研究基于小鼠模型与细胞实验，验证的是"铁硫蛋白→NAD+→炎症"的分子耦联，与 NMN补充的临床意义之间仍有距离；NMNAT3 缺陷为极罕见遗传病，其结论的普适性有限，也不能据此推导常见人群的补充策略。

此外，NMN对小胶质细胞铁代谢的影响是否能在动物乃至人体中重现、长期补充的安全边界、以及铁代谢调节在 NAD+前体诸多效应中占据何种权重，都尚待系统的体内研究与临床试验验证。

展望

这项研究把"铁元素的物流管理"与 NAD+代谢连接了起来：当炎症警报（IL-6/STAT3）持续响起，铁调素闸门被不断拧紧，细胞内的铁越积越多，氧化应激随之放大；而补充 NMN，相当于为细胞送去能量补给，帮助平抑警报、松开闸门，让多余的铁得以排出。

人群层面的证据也在积累：2026年7月，美国 Rush 大学医学中心团队在期刊Acta Neuropathologica分析了626 名老年人的尸检队列（平均死亡年龄 90 岁），发现脑淀粉样血管病的严重程度与皮层脑铁升高相关，脑铁升高与认知衰退速度加快独立相关（随访约 7.7 年）。脑内铁负荷与认知的关联，正在成为衰老相关神经系统研究的重要观察维度。

未来，若能在人体中确认 NMN或其他 NAD+前体对铁代谢指标的调控作用，明确干预时机与剂量窗口，或许能为铁代谢相关的神经系统养护提供更多可落地的营养干预思路，也为"能量代谢"与"铁稳态"两大系统在神经系统中的交叉研究标定新的坐标。

从炎症警报下的"铁闸门"失灵，到铁调素与铁输出蛋白的重新校准——这项研究把 NMN 的补充逻辑延伸到铁代谢稳态的维度：当 NAD+ 供给恢复、炎症信号平抑，小胶质细胞便能重新管好体内的铁元素仓库，也为 NAD+ 前体在神经系统铁代谢养护方向的研究标定了新的坐标。

参考文献

Qian ZM, et al. Nicotinamide Mononucleotide Reduces Iron in BV-2 Cell by Up-Regulating Ferroportin 1 via Inhibiting the IL-6/STAT3/Hepcidin Pathway. Rejuvenation Research, 2026. PMID: 41346026.

Streit W, et al. Elevated ferritin expression in microglia and extracellular amyloid-β deposition are associated with reduced neurofibrillary degeneration in human isocortex, but not allocortex. Journal of Alzheimer's Disease, 2026. PMID: 42489527.

Dong X, et al. Mitochondrial CISD1 Modulates Microglial Metabolic Reprogramming to Drive Stress Susceptibility in Mice. Advanced Science, 2026. PMID: 41215712.

Ruiter M, et al. NMNAT3 deficiency: a novel red blood cell enzymopathy causing hemolysis by altering NAD levels and glycolysis. Blood, 2025. PMID: 41100733.

Agrawal S, et al. Cerebral amyloid angiopathy, brain iron concentrations, and cognitive decline in older people. Acta Neuropathologica, 2026. PMID: 42479178.

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