iScience 华盛顿大学团队 REM 睡眠研究深度解读

人到了一定年纪，睡眠的变化几乎人人都有体会：入睡变慢、夜里易醒、深睡减少，一夜到天亮渐渐成了奢望。睡眠变浅的背后，是大脑内部"睡眠机器"的部件在悄悄老化——而它与细胞能量代谢的衰退之间是否存在关联，正是近年研究关注的新方向。

越来越多的研究提示，NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）水平随年龄增长而下降，这一趋势与睡眠结构、昼夜节律的变化存在关联。作为 NAD+直接前体的 NMN（烟酰胺单核苷酸），能否作用于大脑深处的睡眠调控中枢、为老化的"节拍器"重新上弦，成为神经科学领域的新议题。

2026年4月，华盛顿大学圣路易斯医学院团队在期刊 iScience 发表研究（PMID 42170103）：团队在小鼠乳头上核发现了一类此前未被识别的爆发性慢振荡神经元，其放电频率随衰老显著下降，而 NMN能够将其恢复到年轻小鼠的水平，并增强快速眼动（REM）睡眠。本文以这项研究为主线，拆解"睡眠节拍器"与 NAD+代谢之间的新联系。

NMN 的作用基础：NAD+、睡眠结构与乳头上核"节拍器"

NAD+是细胞能量代谢的核心辅酶，相当于细胞的"能量货币"，参与线粒体能量产出、基因表达调控与损伤修复等关键环节。NMN是 NAD+的直接前体，被视为补充 NAD+储备的"原料半成品"。但单一 NMN原料存在明显短板：口服后其代谢路径较为复杂，血液中的酶会加速其降解，能否抵达并作用于特定组织，取决于机体的代谢状态与递送方式。

人的睡眠并非铁板一块，而是由不同阶段交替构成。快速眼动（REM）睡眠，即通常所说的"梦境睡眠"，与慢波睡眠交替出现；在 REM 睡眠期间，大脑皮层会呈现一种名为theta 节律的特殊脑电节律，与记忆巩固密切相关。论文引用的人群数据显示，随年龄增长，总睡眠时间、睡眠效率、慢波睡眠与 REM 睡眠的比例均呈下降趋势，REM 睡眠比例的下降与多种健康风险的关联受到研究者关注。

调控 REM 睡眠的中枢之一，是位于下丘脑后部的乳头上核。它像一座"节拍器总控台"，通过向大脑皮层发出节律性信号，协调睡眠与觉醒的切换。在乳头上核中，有一类GABA 能神经元——抑制性的"刹车"神经元——表达一种名为Slc12a8的膜蛋白，它被鉴定为 NMN的转运体，相当于 NMN进入神经元的"专属接驳车"。

一句话看懂这层基础：NAD+ 是细胞的能量货币，NMN 是补充 NAD+ 的原料；乳头上核是脑内的"睡眠节拍器总控台"，Slc12a8 则是 NMN 进入这台总控台的"接驳车"。

前沿基础研究：iScience 最新成果深度解读

研究机构与团队

研究由华盛顿大学圣路易斯医学院发育生物学系牵头，联合该校精神病学系、神经病学系团队完成，通讯作者今井真一郎教授长期从事 NAD+代谢与衰老生物学研究。论文同时公开披露，研究者本人与 NMN相关商业机构存在专利许可及任职等利益关联——这一信息在论文中作出声明，属于科研诚信的常规要求。

研究靶点：乳头上核的爆发性慢振荡神经元

研究靶点锁定在乳头上核中表达 Slc12a8 的 GABA 能神经元。团队通过贴近细胞记录（juxtacellular recording）这一神经电生理技术发现，这类神经元中存在"爆发性慢振荡（SO）神经元"——它们在 REM 睡眠期间以高频率进行节律性 theta 爆发放电，如同睡眠的"节拍器"。

实验模型：青年与老年小鼠、基因缺陷小鼠

研究采用多种小鼠模型交叉验证：青年与老年小鼠用于对比衰老对神经元放电的影响；Slc12a8 基因缺陷（敲除）小鼠用于验证 NMN转运体的作用；同时分别在麻醉小鼠与自由活动小鼠中记录脑电图（EEG），并结合光遗传与化学遗传技术操控神经元活动。

关键发现：老化的"节拍器"与 NMN 的复位作用

急性实验中，腹腔注射 NMN后，小鼠脑电图立即出现短暂的 theta 激活与反复的脑电激活事件；长期实验中，NMN（300 毫克/千克/天，加入饮用水，持续 4 周）增强了青年与老年小鼠的 REM 睡眠，减少清醒片段，使睡眠结构更加完整。

细胞层面，老年小鼠乳头上核爆发性慢振荡神经元的放电频率显著低于年轻小鼠——"节拍器"明显失速；而 NMN能够将其恢复到年轻小鼠的水平。Slc12a8 缺陷小鼠则对 NMN 反应迟钝：反复脑电激活显著减少，REM 睡眠期间的 theta 功率占比下降，新物体识别能力受损——提示 NMN的这一作用依赖其转运体 Slc12a8。

调控通路：NMN → Slc12a8 → NAD+ → 乳头上核 → 皮层节律 → REM 睡眠

机制层面的链条逐渐清晰：NMN经 Slc12a8"接驳车"进入乳头上核神经元，提升胞内 NAD+水平，刺激爆发性慢振荡神经元放电，再经 GABA 能神经元投射至扣带回皮层，触发皮层慢振荡与 theta 节律，从而促进 REM 睡眠。光遗传刺激这群神经元可复现 NMN 的脑电效应，而化学遗传抑制则显著减少年轻小鼠的 REM 睡眠，从正反两个方向验证了这条通路。

观测结论

研究提出，NMN 通过刺激乳头上核爆发性慢振荡神经元，在衰老过程中促进 REM 睡眠。研究者同时指出，该研究属于基础研究范畴：缺乏乳头上核特异性 Slc12a8 敲除的验证，NMN是否直接作用于这群神经元仍未完全厘清；Slc12a8 缺陷小鼠的整体睡眠结构并未改变，说明体内存在更为复杂的调控网络。

人体证据：NMN 睡眠效应的证据边界

主文献的全部干预证据来自小鼠，人体层面尚无直接对应的睡眠数据。主文献作者在论文引言中回顾，既往人体临床试验曾报告 NMN对骨骼肌胰岛素敏感性、运动时需氧能力等指标的影响（论文引言所述既往报告），但这些研究并未覆盖睡眠结构与脑电指标。

值得关注的是，人体 NMN试验的方法学正在受到更严格的审视。2026年8月，安徽医科大学团队在期刊 Geriatrics & Gerontology International 发表评论文章（PMID 42562765），针对此前一项 NMN视网膜厚度人体试验，从统计学处理与临床解读两个角度提出审慎意见——这提示，即便在已有公开报告的人体研究领域，结论的稳健性也仍需更多独立验证。

综合来看，"NMN 影响人体睡眠"目前仍停留在动物实验假说阶段：既没有针对睡眠结构的随机对照试验，也没有长期随访数据。任何把小鼠 REM 睡眠结果直接外推到人群补充效果的做法，都缺乏证据支撑。

平行机制：昼夜节律紊乱与 NAD+ 代谢重编程

睡眠与节律的紊乱并非只影响大脑。2026年3月，浙江大学医学院附属妇产科医院团队在期刊 EBioMedicine 发表研究（PMID 41797048）：以长光周期（每日 18 小时光照、6 小时黑暗）模拟现代人光照暴露延长，观察大鼠卵巢功能的变化。

研究发现，长光周期暴露显著减少大鼠生长卵泡数量与获卵数。机制上，光照紊乱扰乱了卵巢中NAMPT的昼夜节律表达——NAMPT 是 NAD+合成途径的关键限速酶，其节律受核心时钟蛋白BMAL1调控——导致 NAD+水平下降、SIRT3活性受抑、颗粒细胞氧化应激与线粒体功能障碍。而补充 NMN后，长光周期大鼠的窦状卵泡数量从 21.83±1.35 提升至 49.56±0.55（p=0.001），获卵数从 3.80±1.16 提升至 18.40±1.91（p<0.001）。

这项研究与主文献形成呼应：一边是"节律紊乱→NAD+下降→组织功能受损→NMN恢复"，一边是"NMN→NAD+提升→睡眠节律改善"——两条路径共同指向 NAD+代谢与生物节律之间的双向关系，也提示睡眠与节律紊乱的代谢后果可能远超大脑本身。

递送技术：微针共递送 NAM 与 NMNAT1 基因的眼部探索

如果 NAD+代谢干预要走向更精细的组织定向，递送方式就是绕不开的环节。2026年4月，温州医科大学眼视光医院团队在期刊 Biomaterials 发表研究（PMID 42061110），针对青光眼小梁网细胞的线粒体功能障碍，开发了一款环形扇区微针贴片。

该研究的思路不是直接递送 NMN，而是"原料+工位"双管齐下：将编码NMNAT1的基因装入多功能脂质纳米颗粒——NMNAT1 正是催化烟酰胺（NAM）生成 NMN、再合成 NAD+的关键限速酶——与烟酰胺一同通过微针局部递送至小梁网。在人原代小梁网细胞模型与动物模型中，这一组合显著改善了线粒体功能，并带来眼压的明显下降。

这项研究对 NMN领域的启示在于：把"补充原料"升级为"重建生产线"，通过基因与小分子共递送在特定组织内提升 NAD+合成能力，为未来更精准的 NAD+干预提供了技术想象空间。需要说明的是，该研究场景为眼科疾病模型，与膳食补充场景存在本质区别。

客观研究局限与数据缺口

首先，主文献的核心证据来自小鼠模型。乳头上核爆发性慢振荡神经元的放电特性、Slc12a8 作为 NMN转运体的功能，主要在小鼠中得到验证；该转运体在人体中的对应功能、以及 NMN人体剂量与小鼠 300 毫克/千克/天之间的对应关系，均无现成答案。

其次，睡眠方向缺乏人体数据。NMN增强 REM 睡眠的结论建立在脑电记录与行为学实验之上，人体尚无随机对照试验检验其对睡眠结构、theta 节律或记忆指标的影响，人群层面的睡眠改善证据仍属空白。

再次，研究者在论文中公开披露了与 NMN商业机构的利益关联。对于这类带有商业背景的科研结论，第三方独立研究的重复验证尤为重要——这也是人体试验方法学争议不断被提出的背景。

此外，NMN在人体中的代谢路径复杂，口服后血药浓度峰值短暂，能否以有效浓度抵达乳头上核等深部脑区，目前缺乏直接证据。现有证据全部来自科研观测与动物实验，不构成对任何人群的补充建议依据。

展望

这项研究把"睡眠变浅"这一普遍衰老体验，与 NAD+代谢、乳头上核神经元功能连接了起来：当"节拍器"神经元因衰老而失速，NMN的补充相当于为它们重新上弦——至少在啮齿类动物中，这一效果是明确可观测的。

从乳头上核的神经电生理，到昼夜节律与 NAD+代谢的双向纠缠，再到微针递送这样的组织定向技术，"睡眠-节律-能量代谢"正在成为衰老研究的一条重要观察线索。

未来，若能在人体中确认 NMN对睡眠结构的实际影响，明确剂量、时机与适宜人群，将填补这一方向上最关键的证据空白，也为"睡眠-节律-能量代谢"交叉研究标定新的坐标。

当"睡眠节拍器"因衰老而失速，NMN 通过 Slc12a8"接驳车"为乳头上核神经元补充 NAD+ 燃料、恢复节律放电、促进 REM 睡眠——这项研究把 NMN 的补充逻辑延伸到睡眠神经科学的维度，也为"睡眠-节律-能量代谢"的交叉研究方向标定了新的坐标。

参考文献

1、Cissé Y, et al. Nicotinamide mononucleotide stimulates the activity of bursting slow-oscillation neurons in the supramammillary nucleus and enhances REM sleep. iScience, 2026. PMID: 42170103.

2、Zhao S, et al. Statistical and Clinical Limitations in the NMN Retinal Thickness Trial. Geriatrics & Gerontology International, 2026. PMID: 42562765.

3、Ying YY, et al. Circadian rhythm disruption impairs ovarian follicular development via NAD(+) metabolic reprogramming. EBioMedicine, 2026. PMID: 41797048.

4、Huang B, et al. Local inhibition of glaucomatous mitochondrial dysfunction using an engineered annular sector microneedle. Biomaterials, 2026. PMID: 42061110.

健康提示：均衡膳食、规律作息、适度运动是维持健康的基础方式。膳食补充剂无法替代健康生活方式；孕产妇、慢性病患者、服药人群、未成年人如需考虑摄入相关膳食补充产品，建议提前咨询专业医护人员。

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